О подходах к терапии болезни Виллебранда

О подходах к терапии болезни Виллебранда

Лечение может быть:

  • по требованию для купирования кровотечения
  • в профилактическом режиме для предотвращения возникновения геморрагического синдрома

Лечение зависит от:

  • типа болезни Виллебранда
  • локализации кровотечения
  • интенсивности кровотечения

Терапевтические подходы включают:

  • концентрированные препараты комплекса FVIII+vWF
  • заместительная гормональная терапия пероральными контрацептивами (при умеренно выраженных меноррагиях)
  • антифибринолитические препараты – транексамовая кислота (местно или системно, для купирования кровотечений из слизистых полости рта, носовых кровотечений, кровотечений после экстракции зубов и меноррагий)

Так как у пациентов с БВ, особенно с тяжелыми формами, наблюдается значительное снижение количества или активности фактора Виллебранда, при выборе препарата FVIII+vWF предпочтение должно отдаваться препаратам с более высоким содержанием фактора Виллебранда!

Для лечения и профилактики БВ рекомендовано применение вирусинактивированных концентратов FVIII, содержащих vWF и/или FVIII+vWF с распределением мультимеров, максимально приближенным к таковому в нормальной плазме крови (НПК) человека.

Препараты с более высоким содержанием высокомолекулярных мультимеров обладают более выраженным гемостатическим эффектом1

Профили ВММ в препаратах комплекса FVIII+vWF

У пациентов с болезнью Виллебранда подтипов 2А и 2В значительно снижен уровень ВММ (высокомолекулярных мультимеров).

Профили ВММ в препаратах комплекса FVIII+vWF

Уровень высокомолекулярных мультимеров (ВММ) vWF – одна из важнейших характеристик препаратов концентратов FVIII+vWF. ВММ наиболее клинически эффективны для восстановления гемостаза и снижения риска кровотечений. Высокое содержание ВММ особенно важно для пациентов с дефицитом ВММ (БВ типа 2А и 2В).

Ключевые характеристики терапии

ПоказаниеУсловияПреимуществаНедостатки
FVIII+vWF концентраты1,2Кровотечения или операции у пациентов с БВ, которые не отвечают на DDAVP или нуждаются в длительной терапии, когда DDAVP противопоказанНа дому и в стационареВирус-инактивированные концентраты, полученные из плазмы и содержащие vWF и FVIII, являются стандартом лечения БВ
  • Не может полностью устранить риск передачи вируса
  • Риск чрезмерного повышения FVIII при высоких дозах
Антифибри-нолитическиеАнтифибринолитические средства (аминокапроновая кислота и транексамовая кислота)2,3Для лечения кровотечений слизистых, меноррагии или длительного кровотечения в ротовой полости после экстракции зубаСтационарПолезны в сочетании с заместительной терапией при незначительных или серьезных операциях, включающих повреждение поверхности слизистыхПротивопоказан при лечении кровотечений из мочевыводящих путей
Бычий тромбин для местного применения или фибриновый герметик3Необязательная дополнительная терапия при определенных хирургических вмешательствах, особенно при стоматологических процедурахСтационарМестное действие с минимальными системными рисками
  • Бесполезен при массивном кровотечении
  • Безопасность препаратов для местного применения при БВ пока не доказана

Гемостатическая терапия по требованию при различных видах кровотечения

Клинические рекомендации по БВ – 2018 г.

ПоказанияДоза FVIII+vWF или FVIII, МЕ/кгРежим введенияЦель
Легкие кровотечения из слизистых
(носовые, десневые)
20Обычно однократноОстановка кровотечения
Спонтанные или пост- травматические умеренные кровотечения20–40Обычно однократноОстановка кровотечения
Экстракция зубов20–40ОднократноFVIII:C и vWF:RСo > 50%
Меноррагия дольше 7 суток или приводящая к анемизации20–50Со 2-го дня меноррагии каждые 24 часа в течение 2–4 днейОстановка кровотечения
Крупное хирургическое вмешательствоНасыщающая доза: однократно за 1 час до вмешательства 50–60, поддерживающая доза: 25–30 х 2 раза в суткиВ течение 2–4 суток, затем 1 раз в сутки до снятия швов и заживления раныПеред вмешательством и 36 часов после него FVIII:C и vWF:RСo > 80%
Малое хирургическое вмешательствоНасыщающая доза: однократно перед началом вмешательства 30–50, поддерживающая доза: 15–25 х 2 раза в суткиВ течение 1–2 суток после вмешательства, затем 1 раз в сутки до снятия швов и заживления раныПеред вмешательством и 36 часов после него FVIII:C и vWF:RСo > 80%, FVIII:C > 50% в течение 7–10 дней

Алгоритм ведения пациентов с болезнью Виллебранда

Тип терапии FVIII+vWFПрименение при болезни Виллебранда
Терапия по требованиюПоказана при кровотечениях из слизистых оболочек и других структур. Терапия с целью профилактики кровотечения при оперативном вмешательстве.
Длительная профилактическая терапияИспользуется у пациентов с тяжелыми кровотечениями в анамнезе и рецидивирующими кровотечениями из слизистых оболочек и других структур
Интермиттирующая «периодическая» профилактикаМожет использоваться у женщин с рецидивирующими эпизодами меноррагии

[1] [5]

Пациенты, которые могут извлечь выгоду из долгосрочной профилактики при БВ

Пациенты с очень низкой активностью vWF (<10 МЕ/дл) и рецидивирующими кровотечениями ЖКТ,

которые нуждаются в частом проведении терапии по требованию

Женщины с меноррагиями

Дети с частым носовым кровотечением и риском развития анемии

Пациенты с тяжелой БВ и низким уровнем FVIII, с риском развития кровоизлияний в суставы

Ретроспективные исследования показывают, что профилактика может снизить ежегодную потребность в концентратах vWF и переливании эритроцитарной массы, а также сократить количество дней, проведенных в больнице, по сравнению с терапией по требованию.

О подходах к терапии болезни Виллебранда

Врачу необходимо знать, что при тяжелых формах заболевания Виллебранда, ПРОФИЛАКТИКУ НЕОБХОДИМО ПРОВОДИТЬ ВСЕМ ПАЦИЕНТАМ1

Заместительная профилактическая терапия

Клинические рекомендации по БВ – 2018 г.

Показание / локализация кровотеченияТип БВДоза FVIII+vWF или FVIII, МЕ/кгРежим введенияНачало профилактики
Гемартрозы310–501–3 раза в неделюПосле первого кровотечения
Желудочно-кишечные кровотечения220–402–4 раза в неделюПосле 2-3 кровотечений
Носовые / из слизистой ротовой полости, ведущие к анемизации320–501–3 раза в неделюПосле 3-4 кровотечений в год (обычно дети)
МеноррагииЛюбой тип20–50Ежедневно в течение 3–4 дней во время менструацииЖенщины детородного возраста

[1]

О подходах к терапии болезни Виллебранда

Концентраты FVIII+vWF: надежный контроль при всех типах болезни Виллебранда

  • Ретроспективное исследование 97 пациентов с БВ (тип 3, n = 28)
  • Общий клинический результат, оцениваемый как «отлично» или «хорошо», зарегистрирован в 97% случаев
ПоказанияТип 1Тип 2AТип 2BТип 3ПрочееВсего
Пациенты на профилактике2020
Отлично / хорошо20 (100%)20 (100%)
Недостаточно / отсутствует
Эпизоды кровотечения32176020827344
Отлично / хорошо32 (100%)17 (100%)60 (100%)198 (95%)25 (93%)332 (97%)
Недостаточно / отсутствует10 (5%)2 (7%)12 (3%)
Хирургические операции2661421673
Отлично / хорошо26 (100%)6 (100%)13 (93%)21 (100%)6 (100%)72 (99%)
Недостаточно / отсутствует1 (7%)1

Применение концентратов FVIII+vWF в целях длительной профилактики у пациентов с тяжелой БВ

Применение концентратов FVIII+vWF в целях длительной профилактики

Профилактическая терапия концентратами FVIII+vWF способствовала значимому снижению количества кровотечений:

  • с 11 в год (диапазон: 2–100)
  • до 1 в год (диапазон: 0–5)

Наилучшие результаты были получены при начале профилактической терапии в возрасте до 5 лет

При начале профилактической терапии в возрасте старше 15 лет у пациентов обнаруживались клинические и рентгенологические признаки поражения суставов, несмотря на значительное снижение количества кровотечений.

У пациентов был достигнут достаточный контроль носовых кровотечений

  • Кровотечения возникали редко или отсутствовали
  • Кровоизлияния в суставы не регистрировались
  • Клинические признаки артропатии отсутствовали

Лечение концентратами FVIII+vWF было достаточно безопасным:

  • Случаи тромбозов или передачи вирусов не регистрировались
  • У 3 пациентов с БВ 3-го типа были выявлены ингибиторы vWF
  • Результаты данного исследования подтверждают целесообразность применения концентратов FVIII+vWF в качестве профилактической терапии при БВ

Концентраты FVIII+vWF эффективны и безопасны у пациентов с БВ:

при лечении «по требованию» и для профилактической терапии

На базе 10 центров по лечению гемофилии в Италии было проведено ретроспективное исследование с целью оценки безопасности и эффективности концентратов FVIII+vWF( 1:2,4) в большой когорте пациентов с БВ, которые не ответили на лечение десмопрессина ацетатом (DDAVP).

100 пациентов с болезнью Виллебранда: 44 мужчины и 56 женщин.

Медиана возраста: 41,5 года; диапазон: 2–87 лет.

  • БВ 1 тип – 23 пациента
  • БВ 2 тип – 40 пациентов
  • БВ 3 тип – 37 пациентов

Тяжелая форма БВ (vWF:RCo ≤ 10 МЕ/дл) наблюдалась у 71% пациентов.

События (количество пациентов)ЭпизодыИнфузииСуточная доза в МЕ vWF:RCo/кг, медиана (диапазон)
Клинический ответ
Отличный / хорошийСредней тяжестиНет
Терапия «по требованию» (n = 59)280100372 (27–135)95%

5%
Кратковременная профилактика (в хирургии) [n = 56]7336680 (27–146)97%3%
Длительная профилактика (n = 12)17142480 (27–146)100%

[7]

Клинический случай

Клинический случай

Ознакомьтесь с клиническими случаями, в которых показаны различные проявления болезни Виллебранда в разных возрастах. Подробно описаны диагностическая тактика (от сбора анамнеза и осмотра до специальных лабораторных исследований) и подходы к лечению.

Узнать больше

Список сокращений:

БВ – болезнь Виллебранда

FVIII – фактор свертывания крови VIII

vWF- фактор Виллебранда

ВММ – высокомолекулярные мультимеры

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

Список литературы
  1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Виллебранда. Рекомендации утверждены на IV Конгрессе гематологов России, год утверждения 2018 // Министерство здравоохранения Российской Федерации. – 2018. – C. 1-61.
  2. Federici AB, et al. Haematologica. 2003;59:3-12.
  3. Lillicrap D, et al. Blood 2013;122:3735-3740.
  4. Nichols WL, et al. Haemophilia 2008;14:171-232.
  5. Tuohy E, et al. J Blood Med 2011;2:49-57.
  6. Federici AB, et al. J Thromb Haemost 2015;13:1581-1584.
  7. Berntorp E, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2005;16(Suppl. 1):S23-S26.
  8. Federici AB, et al. Haemophilia 2007;13(Suppl. 5):15-24.
  9. Lillicrap D, et al. Thromb Haemost 2002;87:224-230.
  10. Berntorp E, et al. Semin Thromb Hemost 2006;32:621-625.
  11. Lethagen S, et al, Thromb Res 2006; 118(Suppl 1): S9–S11.
  12. Federici AB, et al. Haematologica 2007;92:944-951.
RUS-HMT-0012